tamoksifen anastrozol 2005, Medycyna
[ Pobierz całość w formacie PDF ]P R A C A P R Z E G L Ą D O W A
Krzysztof Krzemieniecki
1
, Marek Pawlicki
2
1
Centrum Onkologii — Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie
2
Centrum Onkologii — Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie (emerytowany Kierownik Kliniki)
Uzupełniająca hormonoterapia raka
piersi — czy możliwa jest opcja zero?
Fakty i kontrowersje
Adjuvant hormonotherapy in breast cancer — is “the option zero” realistic?
Adres do korespondencji:
dr Krzysztof Krzemieniecki
Klinika Chemioterapii, Centrum Onkologii
ul. Garncarska 11, 31–115 Kraków
tel.: (012) 423 10 43
STRESZCZENIE
Stosowanie uzupełniającej hormonoterapii u chorych na wczesnego raka piersi z cechami hormonowraż-
liwości wydłuża czas wolny od choroby, zmniejsza ryzyko wystąpienia przerzutów odległych oraz czę-
stość raka w drugiej piersi, a przez to wpływa na wydłużenie czasu przeżycia całkowitego.
Udokumentowana przewaga inhibitorów aromatazy w leczeniu rozsianego raka piersi spowodowała, że prze-
prowadzono wiele badań dotyczących możliwości ich zastosowania w leczeniu uzupełniającym u chorych po
menopauzie. Po analizie dostępnych wyników wydaje się, że istnieją wystarczające dowody na rozważanie
sekwencyjnego leczenia hormonalnego. Pozostaje jednak wiele nierozstrzygniętych elementów strategii ta-
kiego postępowania. Początkowe leczenie uzupełniające oparte na inhibitorach aromatazy obecnie powin-
no być stosowane u chorych z przeciwwskazaniami do tamoksyfenu lub jego nietolerancją. Panele eks-
perckie zalecają ostrożność, a ewentualne zmiany standardów terapeutycznych powinny nastąpić po opu-
blikowaniu pełnych wyników badań, co pozwoli na wyjaśnienie wielu kontrowersyjnych zagadnień.
W grupie kobiet przed menopauzą z rozpoznaniem wczesnego raka piersi prowadzone są także liczne
badania na temat leczenia uzupełniającego i na podstawie już dostępnych wyników można określić wska-
zania do zastępowania chemioterapii hormonoterapią oraz wstępnie ustalić znaczenie analogów gona-
doliberyny w leczeniu adiuwantowym. Spodziewane wyniki obecnie prowadzonych badań powinny okre-
ślić optymalny czas prowadzenia leczenia uzupełniającego.
Pojawianie się nowych leków w terapii adiuwantowej może spowodować rewizje aktualnych poglądów na
ten temat. W przyszłości leczenie uzupełniające może być postępowaniem zindywidualizowanym na
podstawie indywidualnego profilu genetycznego.
Słowa kluczowe:
hormonowrażliwy rak piersi, leczenie uzupełniające, inhibitory aromatazy, analogii
gonadoliberyny
Onkologia w Praktyce Klinicznej
Tom 1, nr 4, 192–200
Copyright © 2005 Via Medica
ISSN 1734–3542
www.opk.viamedica.pl
ABSTRACT
Adjuvant hormonal therapy increases disease free interval and overall survival, reduces risk of distant
metastases and second breast cancer in patients with hormone-sensitive early breast cancer.
Documented clinical advantage of aromatase inhibitors led to numerous trials on the use of this class of
agents in the adjuvant setting for postmenopausal women. Based on the results of these trials sufficient
data exist to consider sequential hormonotherapy, although there are still some not resolved elements of
this strategy. Primary adjuvant hormonotherapy with aromatase inhibitors seems to be limited to patients
in whom tamoxifen is contraindicated or not tolerated. Expert panels advise to be cautious and potential
guidelines modifications should be based on the final results of current studies with clarification of all
controversial issues.
192
Krzysztof Krzemieniecki, Marek Pawlicki,
Uzupełniająca hormonoterapia raka piersi
At present, the results of several studies on the use of hormonal adjuvant therapy in premenopausal
women are available and they give some evidence to switch for hormonal therapy and gonadoliberin
analogues in the adjuvant setting. More data are necessary to establish optimal time framework for adju-
vant hormonotherapy.
Launching new drugs in adjuvant breast cancer therapy may require revision of current treatment guid-
ance. The future adjuvant therapy may be much more tailored based on individual genetic profile derived
from microarrays study.
Key words:
hormonosensitive breast cancer, adjuvant treatment, aromatase inhibitors, LHRH analogues
Wstęp
Beaston opisał na łamach
Lanceta
częściową remisję tego
12-centymetrowego guza [2]. Na pełne zrozumienie za-
obserwowanego efektu terapeutycznego trzeba było cze-
kać 75 lat, kiedy to Elwood Jensen z Chicago odkrył
i opisał wraz ze współpracownikami receptor estrogeno-
wy oraz wskazał na jego docelowe znaczenie w terapii
hormonalnej [3]. Dobre zrozumienie podstaw teoretycz-
nych hormonoterapii oraz kilka dostępnych klas leków
hormonalnych powodują, że być może w przypadku wcze-
snego, hormonozależnego raka piersi szybciej nastąpi
zbliżenie do hipotetycznej opcji zero [4].
Pierwsze wzmianki na temat raka piersi można odna-
leźć w egipskich papirusach sprzed 5000 lat. Mogłoby
się wydawać, że chorobę tę znaną od lat i tak rozpo-
wszechnioną w pełni już poznano. Tymczasem kolejne
odkrycia, głównie w zakresie biologii molekularnej,
przynoszą nowe fakty i rzucają nowe światło na tę cho-
robę. Wydaje się, że nasze poznanie nie ma kresu.
Dopóki istnieje brak skutecznych metod prowadzących
do wyleczenia rozsianego raka piersi, to ciągłe odkry-
cia stanowią „kamienie milowe” w rozumieniu raka
piersi i pozwalają na stały, choć wolny postęp terapeu-
tyczny. Czy podobnie jest w przypadku wczesnego raka
piersi? Częstsze rozpoznawanie raka piersi we wcze-
snych stadiach, ulepszone metody leczenia miejscowe-
go i bardziej wysublimowane leczenie uzupełniające
prowadzą do poprawy wyników leczenia w tej grupie
chorych. Czy możliwa jest jednak taka sytuacja, aby
wczesna diagnostyka, optymalne postępowanie miej-
scowe oraz adekwatne, systemowe leczenie uzupełnia-
jące spowodowały całkowity brak nawrotów raka pier-
si? Ta koncepcja, nazwana opcją zero, aktualnie wyda-
je się nierealna, ale z drugiej jednak strony, obserwu-
jąc badania kliniczne oraz postęp w zakresie onkoge-
netyki oraz ideę indywidualizacji leczenia, nie można
jej całkowicie odrzucić.
Szczególne znaczenie w terapii uzupełniającej raka piersi
ma hormonoterapia. W jej zakresie przeprowadza się
wiele badań klinicznych, a względnie niskie koszty i do-
bra tolerancja sprawiają, że metoda ta jest skutecznym
i szeroko stosowanym narzędziem terapeutycznym.
Od dawna wiadomo, że estrogeny są silnym mitogenem
dla komórek raka piersi i dlatego wiele metod terapeu-
tycznych opiera się na eliminacji estrogenów z organi-
zmu lub na blokowaniu ich bezpośredniego oddziaływa-
nia na receptor estrogenowy. Początki hormonoterapii
raka piersi wiązały się ze stosowaniem metod ablacyj-
nych i wynikały z intuicyjnego podejścia do terapii opisa-
nego przez niemieckiego chirurga Alberta Schizingera
w 1889 roku [1]. Pomysł ten zrealizował dopiero 6 lat póź-
niej Georg Thomas Beaston, który w szpitalu w Glasgow
wykonał obustronne usunięcie jajników u 33-letniej cho-
rej na miejscowo zaawansowanego raka piersi, który po-
jawił się u niej wkrótce po porodzie. Niecały rok później
Wczesny rak piersi
u kobiet przed menopauzą
z ekspresją receptora hormonalnego
Fakty
Jeszcze do niedawna w tej grupie chorych, w wypadku
konieczności zastosowania leczenia uzupełniającego,
stosowano głównie chemioterapię. U niektórych cho-
rych dodatkowo podawano tamoksyfen po zakończeniu
chemioterapii. W ostatnich latach pojawiły się jednak
głosy, że można zdefiniować grupę chorych przed me-
nopauzą, u której leczenie uzupełniające można by ogra-
niczyć do samej hormonoterapii opartej na efekcie ka-
stracyjnym. Pierwsze przesłanki do takiego myślenia wy-
nikały z obserwacji, że wyniki uzyskane drogą uzupeł-
niającej chemioterapii ulegały poprawie po dodatkowym
zastosowaniu tamoksyfenu w grupie chorych z ustaniem
czynności hormonalnej jajników po chemioterapii [5, 6].
Potwierdzeniem tych obserwacji są wyniki uzyskane
w wielu badaniach. W metaanalizach badań w tym za-
kresie prowadzonych przez
Early Breast Cancer Trialists’
Collaborative Group
(EBCTCG) wykazano, że ablacja
jajników jako samodzielna terapia uzupełniająca u ko-
biet poniżej 50. roku życia prowadzi do zmniejszenia
względnego ryzyka nawrotu choroby o około 35% i ry-
zyka zgonu o 27% w porównaniu z odpowiednio 20%
i 11% u starszych kobiet biorących udział w tym bada-
niu [7]. Wyniki te mogą potwierdzać przypuszczenia, że
efekt chemioterapii u kobiet przed menopauzą bardziej
wynika z jej wpływu na układ endokrynny niż z działa-
nia cytostatycznego.
193
ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2005, tom 1, nr 4
W kolejnym badaniu, tym razem włoskiej grupy badaw-
czej
Italian Breast Cancer Adjuvant Study Group,
wykaza-
no, że połączenie tamoksyfenu i ablacji jajników (nieza-
leżnie od sposobu jej przeprowadzenia) pozwala na uzy-
skanie porównywalnych wyników z chemioterapią według
schematu CMF (cyklofosfamid, metotreksat, fluoroura-
cyl) w uzupełniającym leczeniu raka piersi u kobiet przed
menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym [8].
W 2002 roku ukazały się podsumowania dwóch kolej-
nych badań poświęconych temu zagadnieniu. Thom-
son w imieniu
Scottish Cancer Trials Breast Group
oraz
Scottish Cancer Therapy Network
przedstawił uaktu-
alnione wyniki uzupełniającego leczenia raka piersi
w grupie chorych przed menopauzą z zajęciem węzłów
chłonnych pachy. W badaniu wykazano w pełni porów-
nywalne wyniki po zastosowaniu zarówno ablacji jaj-
ników, jak i chemioterapii według schematu CMF [9].
Jeszcze istotniejsze wydaje się badanie
Austrian Breast
Cancer Study Group
(ABCSG) — Jakesz i wsp. wyka-
zali, że uzupełniające leczenie skojarzone tamoksyfe-
nem i gosereliną jest skuteczniejsze od chemioterapii
według schematu CMF u chorych na raka piersi przed
menopauzą w I i II stopniu zaawansowania kliniczne-
go [10]. Warto podkreślić, że wykazana przewaga le-
czenia hormonalnego wynikała z prawie dwukrotnie
większej częstości wznów miejscowych u chorych pod-
dawanych chemioterapii, przy jednocześnie podobnym
odsetku odnotowanych przerzutów odległych w obu ra-
mionach badania.
Dużym krokiem naprzód w poznaniu miejsca ablacji
jajników w leczeniu uzupełniającym w tej grupie cho-
rych było badanie
Zoladex Early Breast Cancer Research
Association
(ZEBRA). W badaniu uczestniczyło ponad
1600 chorych z rozpoznaniem wczesnego raka piersi
przed menopauzą, u których stwierdzano zajęcie pacho-
wych węzłów chłonnych. Chore były randomizowane do
grupy otrzymującej chemioterapię według schematu
CMF lub goserelinę. W wyniku przeprowadzonego ba-
dania, zarówno w obserwacji 6-letniej, jak i uaktualnio-
nej 7-letniej obserwacji, podawanie gosereliny przez 24
miesiące było równie skuteczną formą leczenia uzupeł-
niającego jak chemioterapia w badanej grupie chorych
z ekspresją receptora hormonalnego [11]. Stwierdzono,
że stosowanie gosereliny powoduje mniej działań nie-
pożądanych niż chemioterapia. Ponadto część badania
dotycząca jakości życia wskazywała na przewagę hor-
monoterapii.
Innym interesującym badaniem było badanie
Zoladex
in Premenopausal Patients
(ZIPP) [12], które polegało
na dodaniu gosereliny do standardowego leczenia uzu-
pełniającego u niektórych chorych. Wszystkie chore były
w okresie przedmenopauzalnym. Randomizacja zakła-
dała 4 ramiona terapeutyczne: obserwacja, tamoksyfen,
tamoksyfen w połączeniu z gosereliną oraz goserelina
w monoterapii. Analizie poddano wyniki 2710 chorych.
Wykazano przewagę w zakresie czasu do nawrotu i cał-
kowitego przeżycia w następstwie leczenia z udziałem
gosereliny.
W 2003 roku rozpoczęto także 3 inne badania nad lecze-
niem uzupełniającym u chorych na raka piersi w okresie
przed menopauzą. Celem badania
Suppression of Ova-
rian Function Trial
(SOFT) jest porównanie wyników sto-
sowania w tej grupie chorych tamoksyfenu, tamoksyfenu
z jednoczesną ablacją jajników oraz eksemestanu z jed-
noczesną ablacją jajników. W badaniu
Tamoxifen and
Exemestan Trial
(TEXT) porównuje się skuteczność le-
czenia uzupełniającego za pomocą ablacji jajników w sko-
jarzeniu z tamoksyfenem lub eksemestanem. Założeniem
badania
Premenopausal Endocrine Responsive Chemothe-
rapy Trial
(PERCHE) jest próba ustalenia, czy chemiote-
rapia jest niezbędnym elementem leczenia uzupełniają-
cego w tej grupie chorych. Chore są randomizowane do
grupy z chemioterapią lub do grupy bez chemioterapii.
Rodzaj uzupełniającej chemioterapii jest uzależniony od
decyzji badacza. Dalsze leczenie ma charakter ablacji jaj-
ników w skojarzeniu z tamoksyfenem lub eksemestanem.
Wszystkie badania nadal trwają [13].
Kontrowersje
Wiele z prezentowanych badań rozpoczęto w okresie,
kiedy znaczenie stanu receptora hormonalnego nie do
końca było jasne. Ponadto do badań tych włączono rów-
nież chore bez ekspresji receptora hormonalnego. Może
to mieć pewien wpływ na uzyskane wyniki, chociaż więk-
szość badaczy prześledziła obserwowane tendencje
w różnych podgrupach chorych.
Inną wątpliwość budzi hipoteza, ze adiuwantowa chemio-
terapia raka piersi działa głównie za pomocą efektu en-
dokrynnego. Tymczasem rak piersi należy do nowotwo-
rów heterogenicznych i istnieje możliwość współistnie-
nia w guzie komórek wrażliwych i opornych na manipu-
lacje hormonalne. W tym wypadku efekt cytotoksyczny
chemioterapii może mieć znaczenie kliniczne [10].
Metaanaliza EBCTCG wskazuje na inne niewyjaśnione
obszary kliniczne. Co prawda ablacja jajników wobec
obserwacji wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu ad-
iuwantowym, jednak już jej porównanie z chemioterapią
nie przynosi aż tak istotnych różnic. Problem ten jest jesz-
cze bardziej jaskrawy, gdy zwróci się uwagę na fakt, że
uzupełniającą hormonoterapię porównywano przede
wszystkim ze schematem CMF, którego dziś nie uważa
się już za optymalny [14]. Istnieją tylko nieliczne donie-
sienia o porównaniu hormonoterapii uzupełniającej
z chemioterapią opartą na anatracyklinach. W badaniu
Intergroup Trial 0101
(INT-0101), przeprowadzonym przez
Eastern Cooperative Oncology Group,
nie wykazano róż-
nic pomiędzy chemioterapią uzupełniającą według sche-
matu FAC (5-fluorouracil, dokosrubicyna, cyklofosfamid)
i taką samą chemioterapią w skojarzeniu z gosereliną [15].
194
Krzysztof Krzemieniecki, Marek Pawlicki,
Uzupełniająca hormonoterapia raka piersi
Przeciwnie, w badaniu
French Adjuvant Study Group
nr 6
(FASG 06), francuskiej grupy badawczej, wykazano po-
dobne korzyści z leczenia uzupełniającego opartego na
całkowitej blokadzie hormonalnej (ablacja jajników plus
tamoksyfen), jak i na chemioterapii z wykorzystaniem
schematu FEC 50 — 5-fluorouracil, epirubicyna, cyklo-
fosfamid (dawka epirubicyny — 50 mg/m
2
) [16]. Upo-
wszechnienie antracyklin i włączenie docetakselu do le-
czenia uzupełniającego raka piersi może się przyczynić
do rewizji poglądów na alternatywne stosowanie hormo-
noterapii i chemioterapii w omawianej grupie chorych.
Dodatkową komplikację może przynieść zarejestrowa-
nie trastuzumabu do leczenia adiuwantowego.
Inne niewyjaśnione kwestie to długość stosowania go-
sereliny w leczeniu uzupełniającym. Brakuje randomi-
zowanych badań klinicznych na ten temat. W większo-
ści dostępnych badań, gdzie stosowano goserelinę, po-
dawano ją 2–3 lat z wyjątkiem badania INT 0101, gdzie
podawano ją przez 5 lat z dobrą tolerancją.
Niewyjaśniona pozostaje także kwestia zasadności sto-
sowania hormonoterapii w leczeniu chorych, u których
nie doszło do zatrzymania aktywności jajników mimo
zastosowania chemioterapii uzupełniającej.
Dotychczas nie opublikowano wyników badań na temat
włączenia inhibitorów aromatazy (IA) do leczenia uzu-
pełniającego kobiet przed 50. rokiem życia. Czy po uzy-
skaniu efektu kastracyjnego gosereliny można włączyć
IA? Jeśli tak, to kiedy i w jakiej sekwencji w stosunku
do tamoksyfenu?
Osobnym problemem jest analiza farmakoekonomicz-
na, zwłaszcza w polskich warunkach, organizacji świad-
czeń zdrowotnych.
Podsumowanie
Kliniczną interpretację wyników prowadzonych badań
w zakresie uzupełniającej hormonoterapii wczesnego
raka piersi u kobiet przed menopauzą stanowi kon-
sensus ekspercki, a w konsekwencji zalecenia publiko-
wane po zakończeniu konferencji w St. Gallen. Obec-
nie również ukazała się już IX edycja tych wytycznych
będąca wynikiem uzgodnień ekspertów [17]. U pacjen-
tów z wysokim prawdopodobieństwem uzyskania od-
powiedzi na leczenie hormonalne (wysoka ekspresja
receptorów hormonalnych, duża liczba komórek no-
wotworowych z receptorami) w grupie o niskim i śred-
nim ryzyku nawrotu choroby powinno się rozważyć
5-letnie przyjmowanie tamoksyfenu, a w wypadku prze-
ciwwskazań do jego zastosowania — 2-letnie leczenie
gosereliną. Istotną zmianę stanowi możliwość zastą-
pienia chemioterapii leczeniem hormonalnym u cho-
rych o średnim ryzyku z adekwatnym stanem recepto-
rowym. W przypadku braku możliwości jasnego osza-
cowania szans na uzyskanie odpowiedzi na hormono-
terapię powinno się rozważyć uzupełniającą chemio-
terapię z następową uzupełniającą hormonoterapią,
z wyjątkiem chorych z grupy niskiego ryzyka. Nadal
nie ma ostatecznego dowodu, że połączenie gosereli-
ny i tamoksyfenu przynosi większą korzyść niż stoso-
wanie monoterapii. Wyjaśnienie przyniosą badania kli-
niczne, w których uwaga skupia się na tej kwestii.
Podsumowanie badań nad uzupełniającą hormonotera-
pią wczesnego raka piersi przedstawiono w tabeli 1.
Ogólne wnioski podsumowujące omówione badania
można by sformułować następująco:
Tabela 1. Podsumowanie badań nad hormonoterapią wczesnego raka piersi u chorych przed menopauzą
Table 1.
Review of clinical studies on adjuvant hormonotherapy in premenopausal women with early breast cancer
Badanie
Leczenie
Wyniki
Szkockie
CMF
vs.
kastracja
Porównywalna skuteczność
Skandynawskie
CMF
vs.
kastracja
Porównywalna skuteczność
ZEBRA
CMF
vs.
LHRHa
Porównywalna skuteczność dla ER+
IBCSG VIII
CMF
vs.
LHRHa
Porównywalna skuteczność dla ER+
TABLE
CMF
vs.
LHRHa
Porównywalna skuteczność
GROCTA 02
CMF
vs.
LHRHa + TAM
Porównywalna skuteczność
ABCSG 05
CMF
vs.
LHRHa + TAM
Zmniejszenie nawrotów w grupie LHRHa + TAM
FASG 06 FEC
vs.
LHRHa + TAM Porównywalna skuteczność
ZEBRA —
Zoladex Early Breast Cancer Research Association
; IBCSG VIII —
International Breast Cancer Study Group
badanie nr 8; TABLE —
Takeda
Adjuvant Breast cancer study with Leuprorelin Acetate
; GROCTA 02 —
Italian breast cancer adjuvant group
, badanie nr 2; ABCSG 05 —
Austrian
Breast Cancer Study Group
badanie nr 5; FASG 06 —
French Adjuvant Study Group
badanie nr 6; CMF — cyklofosfamid, metotreksat, fluorouracyl;
LHRHa (LHRH analogues) — analogii gonadoliberyny; TAM — tamoksyten
Na podstawie: Thomson C.S. i wsp. Breast 2002; 11: 419–429; Ejlertsen B. i wsp. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999; 18: 66a (abstr. 248); Kaufmann
M. i wsp. Eur. J. Cancer 2003; 39: 1711–1717; IBCSG. J. Natl. Cancer Inst. 2003; 95: 1833–1846; Schmid P. i wsp. Anticancer Res. 2002; 22: 2325–
–2332; Boccardo F. i wsp. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 2718–2727; Jakesz R. i wsp. J. Clin. Oncol. 2002; 20:
4621–4627; Roche H. i wsp. Proc. Am. Soc.
Clin. Oncol. 2000; 19: 72a (abstr. 279).
195
ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2005, tom 1, nr 4
• Chore przed menopauzą z ekspresją receptora hor-
monalnego, niebędące kandydatkami do chemiote-
rapii:
— tamoksyfen stanowi leczenie z wyboru;
— leki z grupy agonistów gonadoliberyny mogą być roz-
ważane w przypadku przeciwwskazań lub nietoleran-
cji tamoksyfenu;
— dwulekowa hormonoterapia nie oferuje większych
korzyści niż monoterapia.
• Chore przed menopauzą z ekspresją receptora
hormonalnego, będące kandydatkami do chemio-
terapii:
— chemioterapia z udziałem antracyklin z następo-
wym stosowaniem tamoksyfenu jest leczeniem
z wyboru;
— leki z grupy agonistów gonadoliberyny stanowią moż-
liwą do zaakceptowania alternatywę dla chemiotera-
pii bez udziału antracyklin w przypadku przeciwwska-
zań do ich stosowania lub nietolerancji.
W przypadku stosowania tamoksyfenu przez 5 lat w le-
czeniu uzupełniającym hormonowrażliwego raka piersi
z przerzutami do węzłów chłonnych pachy uzyskano bez-
względną poprawę przeżyć 10-letnich o blisko 11%, na-
tomiast w grupie bez przerzutów do węzłów poprawa ta
wyniosła prawie 6% [21]. Aktualne miejsce tamoksyfe-
nu w leczeniu uzupełniającym hormonowrażliwego raka
piersi zgodnie z zaleceniami
St. Gallen International Con-
sensus Meeting
przedstawiono w tabeli 2 [17].
Mimo stosowania tamoksyfenu u dużej grupy chorych
dochodzi do nawrotu oraz rozsiewu choroby. Szacuje
się, że u około 30% chorych obecna jest tak zwana opor-
ność
de novo
na tamoksyfen, a u dalszych 20–30% ma
ona charakter wtórny. Wyniki badań zajmujących się
opornością na tamoksyfen sugerują jej molekularne
podłoże. Uruchamianie alternatywnych szlaków prze-
kazywania sygnałów, a zwłaszcza aktywacja receptorów
kinaz tyrozynowych mogą mieć podstawowe znaczenie
w mechanizmie nabywania oporności [22, 23].
Wspomniana oporność oraz zwiększone ryzyko zacho-
rowania na raka trzonu macicy oraz wystąpienia powi-
kłań zakrzepowo-zatorowych podczas 5-letniej terapii
tamoksyfenem skłoniły do poszukiwania nowych form
uzupełniającego leczenia hormonalnego. Szczególna
rola przypadła lekom z grupy IA zwłaszcza u kobiet po
menopauzie, u których estrogeny są wytwarzane głów-
nie w nadnerczach i tkance tłuszczowej. Dodatkowo,
stwierdza się wysoką aktywność aromatazy w 2/3 guzów
piersi, co powoduje, że enzym ten przyczynia się do we-
wnątrzguzowej produkcji estrogenów i w konsekwencji
do klinicznej progresji nowotworu [24]. Zahamowanie
aromatyzacji wpływa w związku z tym korzystnie na prze-
bieg hormonowrażliwego raka piersi.
Pierwsze prace dotyczące klinicznego zastosowania IA
pojawiły się w latach 60. ubiegłego stulecia, natomiast
na temat prób ich stosowania u chorych na raka piersi
kilka lat później [25]. Obecnie IA trzeciej generacji,
z uwagi na korzystniejszy profil toksyczności i łatwość
stosowania, wyparły leki wcześniejszych generacji. Po-
czątkowo IA stosowano u chorych z rozsianym rakiem
Wczesny rak piersi
u kobiet po menopauzie
z ekspresją receptora hormonalnego
Fakty
Jeszcze do niedawna niekwestionowanym „złotym stan-
dardem” w leczeniu uzupełniającym hormonowrażliwe-
go raka piersi u kobiet po menopauzie z niskim i śred-
nim ryzykiem nawrotu choroby był tamoksyfen, który
wprowadzono do leczenia raka piersi w 1973 roku po
opublikowaniu fundamentalnej pracy Warda [18].
Wkrótce po wprowadzeniu leku na rynek rozpoczęto
badania nad jego znaczeniem w leczeniu uzupełniającym
raka piersi u kobiet po menopuazie [19]. Wyniki tak zwa-
nych badań kopenhaskich opublikowane w 1980 roku
ugruntowały pozycję terapeutyczną tamoksyfenu [20].
Dalsze badania jednoznacznie potwierdziły wpływ ta-
moksyfenu na wyniki leczenia chorych na raka piersi.
Tabela 2. Miejsce tamoksyfenu w leczeniu uzupełniającym hormonowrażliwego raka piersi zgodnie z zaleceniami
St. Gallen International Consensus Meeting
Table 2.
Position of tamoxifen in adjuvant treatment of hormonosensitive breast cancer according to St. Gallen Internatio-
nal Consensus Meeting
Grupa ryzyka
Okres przedmenopauzalny
Okres pomenopauzalny
N (–) niskie ryzyko
Obserwacja lub tamoksyfen
Obserwacja lub tamoksyfen
N (–) przeciętne ryzyko
Tamoksyfen ± ablacja jajników
Tamoksyfen lub chemioterapia +
lub chemioterapia +
+ tamoksyfen
+ tamoksyfen ± ablacja jajników
N (+)
Chemioterapia +
Chemioterapia +
+ tamoksyfen ± ablacja jajników
+ tamoksyfen lub tamoksyfen
lub tamoksyfen ± ablacja jajników
196
[ Pobierz całość w formacie PDF ]